Главный усадебный дом был построен в 1840-х гг. в стиле русского классицизма. В 1888 г. здесь поселился художник, декоратор театра М.В. Лентовского «Эрмитаж» Н.П. Сорохтин. Николай Павлович пристроил к дому террасу в псевдомавританском стиле с четырьмя колоннами, стрельчатыми арками и заборчиком-гребешком над кровлей. По обе стороны лестницы, ведущей на террасу, при Сорохтине стояли золоченые грифоны.

В 1891 г. имение было заложено в банке. В начале 1892 г. Сорохтин дал объявление в газете о продаже имения. 2 февраля он встретился в Москве с А.П. Чеховым, который и стал новым владельцем усадьбы. 7 марта в письме другу семьи помещику А.С. Киселеву Чехов так описывал усадебный дом: «Дом и хорош, и плох. Он просторнее московской квартиры, светел, тепел, крыт железом, стоит на хорошем месте, имеет террасу в сад, итальянские окна и проч., но плох он тем, что недостаточно высок, недостаточно молод, имеет снаружи весьма глупый и наивный вид, а внутри преизбыточествует клопами и тараканами, которых можно вывести только одним способом – пожаром; все же остальное не берет их».

Планировка усадьбы при Чеховых несколько изменилась. В первую же весну они перенесли главный въезд на запад усадьбы, на четырехугольник. Через год рядом с домом был построен флигель-кухня. В 1894 г. в саду был построен флигель, в котором год спустя Чехов написал пьесу «Чайка».

Чехов прожил в усадьбе семь лет, оказавшихся самыми плодотворными в его творчестве. Здесь им было написано 42 произведения. Среди них – «Черный монах», «Дом с мезонином», «Крыжовник», «Человек в футляре», «О любви», «Анна на шее», «Ионыч», «Мужики».

18 августа 1899 г. имение было продано лесопромышленнику М.В. Коншину. Имение продавалось с рассрочкой платежа, Коншин должен был в течение нескольких лет погасить долг, но не смог этого сделать.

В 1903 г. имение перепродали барону Н.Д. Стюарту, который владел им до революции. Стюарт внес в облик дома некоторые изменения: перестроил террасу и сделал крытый переход от дома к флигелю-кухне. В остальном все осталось в неизменном виде в память о Чехове.

В 1917 году декретом советской власти имение было национализировано. 29 ноября 1917 года была проведена опись усадьбы и обстановки дома. Н.Д. Стюарт, находившийся в это время в Петербурге, был арестован вместе с братом. Впоследствии оба были расстреляны.

В 1919 году временным хранителем дома был назначен учитель мелиховской школы А.П. Грачев. Но к этому времени значительная часть обстановки дома была утрачена. 28 мая 1919 г. Советское правительство выдало на усадьбу охранную грамоту.

В 1924 г. А.П. Грачев возглавил организацию в Мелихове Дня памяти А.П. Чехова. По решению собрания участников Дня памяти чеховский дом был отремонтирован своими силами. Использовали его под школу, занятия драмкружка и танцы ночью «до третьих петухов». Дом ветшал, но все еще был крепким. Тем не менее, в 1929 году по решению правления колхоза, организованного на территории Чеховской усадьбы, дом разобрали и часть сруба перенесли на землю бывшей усадьбы Кувшинниковых, соседей А.П. Чехова. Там устроили колхозную столовую. Позже в нем разместилась администрация музея.

После сноса дома на территории чеховской усадьбы остался только флигель, где была написана пьеса «Чайка». 14 марта 1940 г. на базе этого флигеля был организован музей им. А.П. Чехова как филиал Серпуховского музея. А 29 июня 1944 г. музей стал самостоятельным. Началось постепенное выселение колхоза с чеховской усадьбы.

15 июля 1954 года состоялись юбилейные торжества в память о писателе. Было положено начало восстановлению чеховского дома. В 1957 году в Мелихово приезжала супруга писателя О.Л. Книппер-Чехова и благословила строительство дома. Основой для проекта восстановления послужил план дома и детальная разработка интерьеров, подготовленные племянником Антона Павловича Сергеем Михайловичем Чеховым по сведениям, полученным от М.П. Чеховой. Восстановлением руководил главный архитектор реставрационной мастерской института «Моспроект» А.А. Афанасьев. Открытие дома состоялось в канун нового, 1960 года.

В ходе восстановления были допущены некоторые ошибки и несоответствия историческому облику чеховского дома. В 2018 году в музее-заповеднике прошли большие ремонтно-реставрационные работы по главному усадебному дому А.П. Чехова.

Конечно, реставрация, прежде всего, была обусловлена необходимостью сохранения данного памятника культурного наследия федерального значения. За 58 лет его существования серьезные ремонтные работы не проводились, и на тот момент дом требовал капитального ремонта. И в рамках этой реставрации появилась возможность вернуть дому исторический облик.

В ходе реставрационных работ вносились изменения в облик дома и устранялись ошибки, допущенные в 1957-1959 гг. (высота дома, окна, наружная окраска, детали террасы, внутренняя отделка дома). К тому же, была восстановлена мемориальная обстановка комнаты матери писателя Евгении Яковлевны Чеховой. До реставрации в комнате размещались фонды музея.

Сейчас чеховский дом встречает гостей в том виде, в каком он был при жизни писателя.